טיפולים במלנומה גרורתית

מאת: שרי שיין

​בשנים האחרונות השתפרו הרגלי המריחה שלנו לאין ערוך. רובנו מקפידים להתמגן מפני השמש בעזרת מסנני קרינה, רצוי עם מקדם הגנה של 50SPF, אבל לעור יש זיכרון ארוך מאוד, ולמרבה הצער סרטן העור מסוג מלנומה ממשיך לתקוף. מלנומה היא מחלת סרטן שמקורה מהמלנוציטים - תאים היוצרים את הפיגמנט בעור. תאים אלה נמצאים בשכבה החיצונית של העור ומייצרים את הפיגמנט (מלנין) שתפקידו לתת גוון לעור. "המלנומה מתחילה לרוב על פני שטח העור וגדלה פנימה לתוך שכבות העור העמוקות יותר, עד כלי הדם והלימפה אשר דרכם יכולים לצאת תאי הסרטן כגרורות לאיברים אחרים בגוף", מסביר פרופ' גיל בר סלע, סגן מנהל המערך האונקולוגי ברמב"ם. "עד מילימטר אחד של חדירה פנימה הסיכון לחזרת המלנומה הוא פחות מ־5%, האחוזים עולים בהדרגה כתלות בעומק החדירה לעור. חדירה של מעל שני מילימטרים כבר מעלה את סיכון החזרה ל־30%. מלנומה היא הגידול החמישי בשכיחותו בעולם המערבי בקרב נשים וגברים כאחד".


הבעיה: הכימותרפיה לא אפקטיבית
הטיפול הראשוני הוא הסרה כירורגית של התאים הסרטניים, ולאחריה אפשר להסתפק במעקב אונקולוגי בלבד. אם המחלה כבר עירבה את בלוטות הלימפה, הטיפול עדיין יהיה ניתוח, אך בעקבות הטיפולים החדשים נכנס גם טיפול אונקולוגי מניעתי להפחתת הסיכון לחזרת המחלה. יש לציין שבעבר נוסו גם תרופות כימותרפיות כטיפול במלנומה, אך הן נמצאו כבעלות יעילות נמוכה מאוד.
כשמדברים על טיפולים חדשים הכוונה היא לטיפולי אימונותרפיה. מדובר בדור חדש של תרופות המאפשרות למערכת החיסון לזהות את התאים הסרטניים ולהשמיד אותם. המלנומה מובילה היום את הטיפול באימונותרפיה. למעשה כל טיפול נבדק דרך המלנומה, מכיוון שגידול זה מושפע מאוד מתפקוד מערכת החיסון. מהטיפול במלנומה יש מעבר לטיפול בתרופות אלה גם בסוגי סרטן אחרים.
עד לפני חמש שנים הטיפול במלנומה עם גרורות היה שילוב של כימותרפיה עם אימונותרפיה מסוג אינטרפרון אלפא או אינטרלוקין 2. החומרים האלה מאיצים את התגובה החיסונית בגוף אבל באופן מאוד כללי וללא התכווננות ספציפית לתאי הגידול. שילוב שלהם עם כימותרפיה הביא לתרומה משמעותית רק בכ־10% מהחולים עם מלנומה גרורתית, כך שרוב החולים נשארו ללא מענה טיפולי אמיתי. החדשות הטובות הן שבשנים האחרונות חלו פריצות דרך גדולות ביחס לטיפול בחולי מלנומה גרורתית.


פתרון 1: שילוב בין תרופות ביולוגיות
מדובר בתרופות ביולוגיות שמכוונות לשינויים גנטיים ספציפיים בתאי הגידול, ובמקרה של מלנומה - לגידולים שבהם קיימת מוטציה גנטית בחלבון BRAF הגורמת לשגשוג בלתי מבוקר של התאים הממאירים. שינוי גנטי זה מופיע במחצית מגידולי המלנומה. כאשר יש שינוי גנטי בקידוד לחלבון מרכזי בתא, קיימת מערכת אותות לתאים להמשיך ולהתחלק ולפתח יכולת לשלוח גרורות. תאים אלה הופכים לתאים סרטניים עם יכולת להתפשט בגוף. חסימה של חלבון מרכזי זה בתוך התאים תעצור את יכולתם להתחלק.
במקרה של מלנומה נמצא שחסימה של חלבון אחד, BRAF בלבד, מובילה לנסיגה של הגידול לזמן קצר בלבד, וכדי להאריך את משך הזמן שבו תאי הגידול נהרסים או גדילתם נעצרת יש לחסום חלבון נוסף והוא ה־MEK. שילוב של שתי תרופות מכוונות מטרה החוסמות את שני החלבונים האלה שעברו שינויים גנטיים, גורם בחלק גדול מחולי המלנומה לנסיגה של הגידול שיכולה להימשך חודשים עד שנים.


פתרון 2: דור חדש של תרופות אימונותרפיות
הכיוון השני הוא התרופות האימונותרפיות החדשות המבוססות על נוגדנים שמתערבים בתקשורת בין התאים השונים של מערכת החיסון, או בין תאי מערכת החיסון שכבר מכוונים לפעול נגד הגידול ותאי הגידול עצמם. הרבה חלבונים משתתפים בפעילות זו - חלקם משמשים כזרזים וחלקם כמעכבים של פעילות מערכת החיסון.
התרופות החדשות הן למעשה נוגדנים החוסמים חלבונים על תאי הגידול או תאי מערכת החיסון. התרופות הוותיקות יותר כמוYervoy נועדו לטפל בסרטן באמצעות הפעלת יתר של מערכת החיסון כנגד הגידול. תרופה זו חוסמת חלבון בשם CTLA4 המעכב את פעילות מערכת החיסון בצורה לא ספציפית. חסימת החלבון, המופיע על פני מעטפת תאי הלימפוציטים המכוונים כנגד הגידול, גורמת לתגובה חיסונית מוגזמת על ידי היווצרות הרבה תאים צעירים המכוונים כנגד הגידול. התגובה החיסונית המוגזמת יכולה גם להתבטא בתופעות לוואי כמו מחלות אוטואימוניות שבהן הגוף תוקף מרכיב מסוים ותקין של הגוף עצמו. הטיפול הוא באמצעות סטרואידים וברוב המקרים הוא מביא להרגעה ולהיעלמות איטית של התופעה.
הדור השני של התרופות האימונותרפיות שייך לתרופות המעכבות את החלבון PD1. למשפחת תרופות זו שייכות תרופות כמו Kytruda או Opdivo. תרופות אלה מכוונות לחסום את החלבון PD1 המצוי על מעטפת תאי הלימפוציטים המכוונים כנגד הגידול.
גידולים סרטניים, בייחוד המלנומה, פיתחו יכולות לחסום את הפעילות התקינה של מערכת החיסון בגוף על ידי הצגת חלבונים (דוגמת PDL-1 ו־PDL-2) שאליהם נקשרים חלבוני ה־PD1. קישור זה הופך את תאי מערכת החיסון ללא פעילים וגורם להזדקנותם המהירה. כפועל יוצא מכך פעילות מערכת החיסון כנגד הגידול הופכת ללא יעילה.
חסימת התקשורת השלילית הזאת בין הגידול למערכת החיסון מאפשרת לתאי מערכת החיסון (הלימפוציטים) לתקוף את תאי הגידול ולהביא לנסיגת מחלת הסרטן או ליצירת שיווי משקל חדש בין מחלת הסרטן לגוף, המתבסס על פעילות מתמשכת של מערכת חיסון יעילה ויכול להימשך לאורך שנים ארוכות. התייצבות זו של מחלת הסרטן יכולה להביא לאיכות חיים גבוהה לאורך תקופה ארוכה.


פתרון 3: שילוב מהפכני של תרופות אימונותרפיות
ב־2015 אושר טיפול מהפכני של שילוב שתי תרופות אימונותרפיות יחד (Yervoy ו- Opdivo). שילוב זה גם מגביר את הפעילות הכללית של מערכת החיסון וגם הופך אותה בו זמנית ליעילה יותר נגד הגידול. מתן שתי התרופות יחד הביא להקטנה של הגידול בכ־60% מהחולים, ובחלקם הגדול התגובה נמשכה לאורך זמן.
יחד עם הגברת היעילות נוצרה גם יותר רעילות המתבטאת במחלות אוטואימוניות, ולכן טיפול זה מתאים רק לחלק מהחולים. המחקרים האחרונים במלנומה מדברים על שילוב של תרופות ביולוגיות יחד עם תרופות אימונותרפיות במטרה להשיג אפקט מרבי על המחלה. יש היגיון רב בחיבור בין שתי תרופות אלה יחד, וכמובן יש תרופות חדשות שנכנסות לשוק ומצויות במחקרים גם ברמב"ם.
כיוון נוסף של מחקרים קליניים הוא לבדוק את כל התרופות החדשות גם למטרת מניעה של חזרת הגידול ולא רק כטיפול במחלה לאחר התפשטותה בגוף. סביר מאוד שאותן תרופות שנמצאו יעילות כטיפול במחלה מפושטת יהיו גם יעילות לאחר ניתוח של מחלה גדולה דוגמת מלנומה שכבר נותחה לאחר מעורבות של בלוטות הלימפה. מחקרים ראשוניים כבר הוכיחו את נכונות קו המחשבה הזה, ומחקרים נוספים מתקיימים, חלקם גם ברמב"ם.


ייעוץ מקצועי: פרופ' גיל בר סלע, סגן מנהל המערך האונקולוגי, מנהל לטיפול תומך אונקולוגי ואחראי על תחום גידולי העור, הקריה הרפואית רמב"ם