הקשר בין כולסטרול להתקפי לב והטיפול המונע בסטטינים

תאריך פרסום: 01/02/2009

הן מכונות 'התרופות של המאה ה-21', והיו אף שהציעו (כבדיחה) להוסיף אותן למי השתייה - ה"סטטינים", התרופות המורידות את רמות הכולסטרול ומפחיתות את התחלואה והתמותה ממחלות לב וכלי דם. מה הקשר בין הכולסטרול להתקפי לב, איך עובדים הסטטינים וכיצד מחליטים הרופאים מי יטופל בהם?​

ביצת עין
מאת:ענת זיו עם פרופ' שלמה קידר, מנהל מחלקה פנימית א' והמכון לבדיקות תקופתיות, הקריה הרפואית רמב"ם

הכולסטרול נחשב לאחד הגורמים העיקריים לסתימות בכלי הדם ולהתקפי לב ממחלת הלב הכלילית (קורונרית), שהיא גורם התמותה השכיח ביותר בעולם המערבי. 
בשנת 1984 זכו מיכאל בראון ויוסף גולדשטיין, חוקרים מאוניברסיטת דאלאס בטקסס, בפרס נובל לרפואה, לאחר שהראו שלתאי הגוף השונים ובעיקר בכבד, ישנם קולטנים ספציפיים שקולטים כולסטרול הנישא בזרם הדם ומכניסים אותו לתוך התא. בנוסף, הם גם הראו שכמחצית מהכולסטרול הנישא בדם מיוצר בכבד ובתהליך משתתף האנזים  HMG-CoA-R"". 
מכאן הגיעו למסקנה שאם תימצא תרופה שתעכב את האנזים, הכבד ייצר פחות כולסטרול, התאים יזהו את החסר ויחפשו להשלים אותו ע"י כך שהם יקלטו אל הכבד כולסטרול מהדם. כתוצאה מכך, תרד רמת הכולסטרול. 
שנתיים אחרי התגלית של בראון וגולדשטיין (ב-1987), כבר הוציאה לשוק חברת התרופות ""Merck את התרופה הראשונה שמעכבת את ייצור הכולסטרול בכבד, והשאר כבר היסטוריה. קבוצת התרופות האלה, הנקראות "סטטינים", הפכו לנשק החזק ביותר במאבק להורדת רמות הכולסטרול בדם ולתרופות הנמכרות ביותר בעולם. מאז המצאת הפניצילין לא הייתה תרופה כזו. בשנת 2006 לבדה עמד מחזור המכירות של הסטטינים על כ-28 מיליארד דולר עם כ-40 מיליון משתמשים בארה"ב בלבד. בשלב מסוים, אף היו רופאים שהציעו להכניס את הסטטינים למי השתייה, בדומה לפלואור לשיניים, כבדיחה כמובן.   
מאז הסטטין הראשון שנקרא lovastatin" ", יצאו לשוק כמה סוגי סטטינים, שפותחו ע"י חברות שונות, יש לציין שכל הסטטינים פועלים באותו אופן. הסטטין הנמכר ביותר כיום הוא של חברת "פייזר" ונקרא "ליפיטור" (Lipitor). זוהי תרופה שעדיין יש עליה תחולת הפטנט, אך קיימים בארץ סטטינים שהפטנט עליהם פג.
הסטטינים והתקפי לב
"יש קשר ברור בין רמת הכולסטרול הרע (LDL ) לתחלואה לבבית. המדד הטוב ביותר שישנו כיום להעריך את סיכוי ההיארעות של התקף לב, הוא היחס בין סך הכולסטרול בדם (שכולל את הטוב והרע) לבין הכולסטרול הטוב ( (HDL", אומר פרופ' שלמה קידר, מנהל מחלקה פנימית א' והמכון לבדיקות תקופתיות בקריה הרפואית רמב"ם. "ככל שהיחס  נמוך יותר - הסיכוי ללקות בהתקף לב  קטן יותר". 
"עם זאת יש לזכור, כי עדיין אין באפשרותנו להשפיע משמעותית על רמת ה-HDL, ולכן  הטיפול מתרכז בהורדת LDL, כך שהיחס ביניהם יקטן. פה נכנסים לפעולה הסטטינים המורידים את ה-LDL והשפעתם על HDL יחסית נמוכה (כ- 5%)".
אבל מסתבר, שהתמונה הרבה יותר מורכבת ומסובכת:  
פרופ' קידר: "הבעיה היא, שלמרות שכולסטרול גבוה הוא גורם סיכון להתקף לב נמצא כי: 
• 35% מהחולים עם מחלות לב הם בעלי רמת כולסטרול שנחשבת נורמלית, אפילו פחות מ-200 מ"ג%.
•  80% מהאוכלוסייה שעוברת התקפי לב היא בעלת רמות כולסטרול הדומות לאנשים שלא עברו התקף לב. 
• והנה עוד נקודה קריטית: התקפי הלב מתרחשים דווקא באנשים עם חסימות לא קשות של העורקים הכליליים. מבין החולים שעברו התקף לב, אלה עם עדות בצנתור לחסימה קשה של העורק הכלילי לפני ההתקף, מהווים בקושי 10% מהמקרים. זאת לעומת חולים עם היצרות של פחות מ- 50%, מהווים כ- 70% מן החולים הלוקים בהתקף לב. אגב, תסמינים של כאבים בחזה מופיעים בד"כ רק כאשר החסימה היא מעל 70%, ולכן אצל חולים אלו הסימפטום הראשון למחלתם הינו התקף לב או מוות פתאומי. 
• מחקרים שבדקו האם ניתן היה לאבחן אנשים שעברו התקף לב אם היו מגיעים לרופא יום לפני ההתקף, מצאו שרק כ- 10% מהחולים עד גיל 50 היו מאובחנים כבעלי סיכון גבוה להתקף לב והיו מטופלים בסטטינים. במחקר דומה שערכנו בחיפה, בחולים עד גיל 60 שעברו התקף לב ראשון, נמצא שרק 50% מהם היו מאובחנים כנזקקים לטיפול ע"י סטטינים. כלומר, הסיכוי לאבחן את אלה שבסיכון לקבל התקף לב הוא, לצערנו, כמו הטלת מטבע. אגב, רוב אלה שלקו בהתקף לב היו מעשנים – ולכן עישון מהווה גורם סיכון לא פחות חשוב כמו יתר כולסטרול.
 
- אז הסטטינים מיותרים? והמלחמה להורדת הכולסטרול היא מלחמה בטחנות רוח?  
פרופ' קידר: "ממש לא. הסטטינים נמצאו כיעילים במאות מחקרים שהראו באופן חד-משמעי שהסטטינים מורידים את התחלואה והתמותה הלבבית. הם גם מורידים שיעור אירועים מוחיים אצל 20%  מהחולים עם בעיה לבבית, למרות שרמת הכולסטרול כלל איננה קשורה לאירועים מוחיים וזה פרדוקס נוסף שאף אחד לא יכול להסביר אותו. 
"כל תרופה, בנוסף להשפעות הישירות שלה, מסוגלת להשפיע גם על דברים אחרים שאנו לא יודעים עליהם. כך גם לגבי הסטטינים - טוענים שיש להם השפעות מיטיבות רבות מעבר למניעת התקפי לב, למשל מניעת סרטן המעי הגס. ויש עדיין ויכוחים רבים סביב האפקטים שלהם והדרך בה הם מונעים התקפי לב. ברור שהורדת רמת כולסטרול חשובה, אך יש להם השפעות מיטיבות גם על התהליך הדלקתי בטרשת העורקים". 
 
- האם ידוע כיצד בדיוק הסטטינים עוזרים למנוע התקפי לב?    
פרופ' קידר: "אנו חושבים כיום, בניגוד לסברה שרווחה בעבר, כי הסטטינים אינם משנים את קוטר חלל העורק. ידוע שהתקף לב מתרחש כאשר נוצר קרע באזור מסוים ופריך של הציפוי הפנימי של העורק. הקרע הזה מביא להפרשה של חומרים הגורמים להיווצרות קריש והוא זה שגורם את החסימה בעורק. להערכתנו, הסטטינים מייצבים ומחזקים את האזור הפריך המועד לקרעים, ע"י הורדת רמות הכולסטרול 'הרך' שבתוכו וכך עוזרים למנוע התקפי לב".

הי רמת הכולסטרול הרצויה?
רמת הכולסטרול הכללי הרצויה היא עד 200 מ"ג ל- 100 סמ"ק דם (מ"ג %)
הרמה הרצויה של הכולסטרול הרע (LDL) משתנה לפי מידת הסיכון כפי שנראה בטבלה:


מצב בריאותי רמת הכולסטרול הרע (LDL) הרצויה)
באנשים בריאים פחות מ- 160 מ"ג%
בחולים עם שני גורמי סיכון (לדוגמא עישון יתר ולחץ דם) וללא מחלת לב פחות מ- 130 מ"ג%
אנשים עם מחלות לב או סכרת פחות מ- 100 מ"ג%
בחולים קשים במיוחד (כגון חולי סכרת, מעשנים כבדים שעברו ניתוח מעקפים) פחות מ- 70 מ"ג%
 

• רמת הכולסטרול הטוב (HDL) המומלצת לגבר היא מעל 40 מ"ג%, ולאישה מעל 50 מ"ג%.
• היחס בין סך הכולסטרול ל - HDL, רצוי שיהיה מתחת ל- 5
פרופ' קידר: "לדעתי, ערכים נמוכים של HDL מהווים גורם סיכון חמור יותר להתקף לב מאשר LDL גבוה.

- מה לגבי תופעות הלוואי של הסטטינים?
פרופ' קידר: "לאחר 20 שנות שימוש ומיליוני מטופלים בתרופה, התברר שהסטטינים גם אינם מזיקים. תופעות הלוואי שלהם מועטות יחסית. עלולה להיות הפרעה קלה אך הפיכה בתפקודי כבד והפסקת הטיפול או הורדת המינון פותרת את הבעיה. הוברר גם חד-משמעית, שהסטטינים אינם גורמים לסרטן ויש אף הטוענים שהם עוזרים למנוע אותו. "תופעת הלוואי השכיחה ביותר של הסטטינים היא כאבי שרירים. 
מדובר על שכיחות של כ-10% והפגיעהבשריר יכולה להביא לכדי נכות ממש. אך חשוב לציין שאצל רוב המטופלים, הסימפטומים קלים יחסית. זו הבעיה הקשה ביותר עם הסטטינים ואין לה עדיין פתרון מניח את הדעת. לרגישות זו אצל חלק מהמטופלים נמצא רקע גנטי. בהרבה מהמקרים הכאבים תלויים גם במינון או בסוג הסטטין. הטיפול בבעיה זו בחלק מן המטופלים נעשה ע"י הורדת המינון או החלפת סוג הסטטין. לעיתים יש לשקול – כאבים לעומת כולסטרול גבוה, על כל המשתמע מכך".      

 האם יש הבדל בין הסטטינים השונים בשוק? 
פרופ' קידר: "כל הסטטינים עובדים באותו מנגנון של עיכוב האנזים - אך המבנה הכימי שונה מאחד לשני. גם מבחינת תופעות הלוואי אין, בד"כ, הבדל ביניהם. יש לציין, שיש הבדל באחוזי הכולסטרול שכל תרופה מורידה והמינון המומלץ הוא בהתאם לרמת הכולסטרול הרצויה. אני לא יכול לומר באופן חד משמעי שאחת מהתרופות טובה יותר מהשנייה, כי עד היום לא נעשה אף מחקר שהשווה ישירות בין הסטטינים השונים".-
 ושאלת השאלות - מי צריך לקחת סטטינים? 
פרופ' קידר: "בעקבות עליה דרסטית במספר אירועי הלב בארה"ב בתחילת שנות החמישים של המאה הקודמת, החליטו לבדוק שם את הגורמים למחלה ובחרו בתושבי העיירה פרמינגהם שליד בוסטון. בהתאם לתוצאות המחקרים שבדקו את תושבי פרמינגהם, פותחו טבלאות המתייחסות לגורמי הסיכון להתקפי הלב, על פי:  מין, גיל, רמת הכולסטרול הכללי וה-HDL, לחץ דם ועישון. כל אחד מהגורמים הללו מקבל ניקוד מסוים לפי ערכו על פי הטבלה, כאשר סך הניקוד מצביע על הסיכון ללקות בהתקף לב בתוך 10 שנים. באירופה יצרו טבלאות אחרות בהן התייחסו גם לשכיחות של המחלה בכל מדינה. "נוסחאות פרמינגהם", הפכו כיום לכלי המקובל לקביעת הטיפול בסטטינים. 
"למטופלים להם ניקוד פרמינגהם מעל 20% (או 2% בשנה) מומלץ על טיפול בסטטינים. לבעלי סיכון נמוך מ-1% בשנה אין בד"כ המלצה לטיפול תרופתי. אצל אלה שהתוצאות שלהם על פי נוסחת פרמינגהם מצויות באמצע - יומלץ על טיפול לפי שיקול דעתו של הרופא,  אם כי הנטייה היום הינה יותר ויותר לתת טיפול בסטטינים גם לקבוצה גדולה זו. בהקשר הזה חשוב לציין שני דברים: ראשית, הטבלאות מבוססות על מידע סטטיסטי ואינן מדע מדויק. שנית, יש להבין שהסטטינים מתחילים להשפיע בתוך כשבוע, אך גם השפעתם פגה תוך כשבוע מהפסקת הטיפול. כלומר, התחלת טיפול משמעותה נטילת סטטינים לכל החיים".

על פי הנוסחאות, האם גם אנשים שרמת הכולסטרול שלהם תקינה אמורים לקחת סטטינים..?
פרופ' קידר: "אני לא מטפל בכולסטרול – אני מטפל באנשים. אני מסתכל על המטופל ועל גורמי הסיכון הנוספים שלו, כמו גם להיסטוריה של מחלת לב במשפחתו. למשל, בגבר בן 50 המעשן ואביו עבר התקף לב בגיל 55 – אני ממליץ על טיפול בסטטינים, אפילו כאשר רמת הכולסטרול בדמו תקינה. גם כל חולי הסוכרת מטופלים בסטטינים. אגב, חולי הסוכרת הם המרוויחים הגדולים מהסטטינים -  בחולי סוכרת שעברו התקף לב ומטופלים בסטטינים נמצאה ירידה של עד 55% באירועים לבביים חוזרים".
 
- מה לגבי שינוי אורח החיים – דיאטות, ספורט וכד'? 
פרופ' קידר: "אני מאוד ממליץ על דיאטה להורדת כולסטרול, אבל ההצלחה שלה היא לא גדולה – במקרה הטוב היא מביאה להורדה של 10% ברמת הכולסטרול, אם כי ישנם אנשים שאצלם ההצלחה רבה יותר. לא ניתן לנבא מראש מי יגיב וכמה. השילוב של סטטינים ודיאטה יעיל יותר מאשר כל אחד מהטיפולים בנפרד."גם אם ההשפעה של פעילות גופנית על הורדת רמת הכולסטרול היא באחוזים בודדים בלבד, ההשפעות המיטיבות שלה הן הרבה מעבר להשפעה על רמת הכולסטרול ולכן פעילות גופנית מומלצת מאוד".