אור על העור

תאריך פרסום: 01/01/2016 | מאת:רמב"ם

חקר מחלות גנטיות של העור ברמב"ם נמשך כבר 15 שנה, ובעשור האחרון אף נרשמה פריצת דרך מרשימה: אפשרות לאבחנה טרום לידתית של מחלות עור בעזרת בדיקת מי שפיר. בעתיד אולי יהיה אפשר לעשות את זה בבדיקת דם​​​​

אור על העוראור על העור

מאת: שרי שיין

בתוך המעבדה לחקר מחלות עור בקריה הרפואית רמב"ם יושבת חוקרת האחראית מרגריטה אינדלמן מרוכזת במבחנות. אינדלמן שוקדת כבר זמן רב על בדיקת DNA של תינוקת החולה במחלת עור קשה שטרם ידוע פשרה. "יש חשד מאוד ברור שמדובר במחלה גנטית", אומרת אינדלמן. "אנחנו בודקים אם ההורים נשאים. ברגע שאצליח למצוא את המוטציה של הגן נוכל אולי לעזור גם לילדה, וגם להורים, אם ירצו להיכנס להיריון בשנית".
עשרה ימים אחר כך אינדלמן מפצחת את החידה. האנליזה שעשתה במעבדה הצליחה לאתר בתינוקת את מחלת Netherton, מחלה שפוגעת קשה בעור. "המוטציה שאותרה היא חדשה, כלומר טרם תוארה במגוון המוטציות בגן 5SPINK של מחלה זו", היא אומרת. "התוצאה היא חסר בחלבון חשוב מאוד בעור הקשור במניעה של איבוד נוזלים והגנה מפני זיהומים. התגלית הזאת כבר הביאה לאסטרטגיית טיפול תרופתי חדש לתינוקת, וכבר בימים הראשונים נראה שהוא מצליח מאוד. לאחר אישור גנטי שנבצע להורים, אם יימצא שהם נשאים של המוטציה הזאת, הם יוכלו לעבור אבחון טרום לידתי בכל היריון מהיום והלאה ולמנוע לידת תינוק חולה נוסף".
חקר המחלות הגנטיות של העור ברמב"ם כבר נמשך 15 שנה, ובעשור האחרון בלי ספק נרשמה פריצת דרך מרשימה: אפשרות לאבחנה טרום לידתית בעזרת מי שפיר של מחלות עור. המעבדה לחקר מחלות עור ברמב"ם זוקפת לזכותה הישגים לא קטנים בנושא, וההבנה עד כמה, התרחשה ממש השנה.​


פרופ' ראובן ברגמן: "פעם היינו צריכים למפות משפחות שלמות, היום פשוט שולחים בדיקת דם פשוטה מאדם חולה במשפחה. יש מכונות שיכולות לעשות אנליזה לכל 100 אלף הגנים השונים של האדם. רק לפני עשר שנים היינו צריכים לצוד גן אחרי גן"


מעבדה קטנה, הישג גדול

זה קרה ממש במאי האחרון. בסוף הכנס השנתי של רופאי העור בוונקובר עלתה השאלה היכן יתקיים הכנס השנתי הבא. פרופ' ראובן ברגמן, מנהל מחלקת עור ומין ברמב"ם ונשיא איגוד רופאי העור בישראל, השתתף גם הוא באותה ישיבה. נשיא האיגוד הסיני ניסה לשכנע את הרופאים המכובדים לעשות את זה בסין עקב ההתקדמות הרבה של הרפואה הסינית ודיבר על זה שבשנים אחרונות הצליחו לגלות בסין 12 גנים שגורמים למחלות עור תורשתיות. באותו הרגע הבין פרופ' ברגמן את גודל המחקר של המעבדה הקטנה שלו ברמב"ם. "במעבדה שלנו, שהוקמה בשנת 2000, אותרו שבעה גנים למחלות עור תורשתיות", הוא אומר, "בכל סין הענקית אותרו 12, אז בהחלט מן הראוי להתגאות בהישגינו".
מה בעצם גיליתם?
"בשנות ה־90 התברר לנו שיש הרבה משפחות בצפון הארץ שסובלות ממחלת עור שלפוחיתית הרסנית בשם Epidermolysis Bullosa שנקראת בעברית "כששת עור". המחלה מביאה לנכות, לפגיעה באיכות החיים, ויכולה אף להסתיים במוות. לרוב המחלה מופיעה כבר בלידה. הצלחנו לאסוף 60 משפחות, ואני כפתולוג עור אבחנתי את הגורם הבסיסי ב־60 המשפחות הנושאות את גן המחלה".
מה הייתה המסקנה?
"המסקנה הייתה שברוב המקרים של המחלה בצורתה הקשה מדובר בנישואי קרובי משפחה, כששניהם נושאים את הגן. הבעיה הייתה איך עושים את האבחנה הטרום לידתית. באותה תקופה הגנטיקה המולקולרית לא הייתה מפותחת, ולכן הדרך היחידה לאבחון טרום לידתי הייתה לקיחת ביופסיה מעור העובר ברחם תחת אולטרסאונד. בשיתוף עם פרופ' אליעזר שלו, מנהל מחלקת נשים בבית חולים העמק בעפולה, נלקחו ביופסיות מהעוברים, ופענחנו אותן בעזרת מיקרוסקופיה אלקטרונית ואימונופלורסנציה (ראו מסגרת). כך הצלחנו לנבא קיום או אי קיום של המחלה בשישה מקרים. באותה תקופה היו רק שני מרכזים בעולם שעשו את זה, בלונדון ובסיאטל. אנחנו היינו המרכז השלישי".
באיזה שבוע של ההיריון נעשתה הביופסיה?
"בשבוע ה־18, מקסימום ה־20, שזה שלב מתקדם למדי של ההיריון, אבל זה מה שהיה אז".
והיום?
"בשנת 2000 שלחנו את פרופ' אלי שפרכר, כיום פרופסור ומנהל מחלקת עור ומין במרכז הרפואי תל אביב, לארצות הברית כדי ללמוד את נושא הגנטיקה המולקולרית שהייתה אז בשלבי התפתחות. כשהוא חזר הקמנו את המעבדה במחלקת העור ברמב"ם. עשינו את זה בעזרת מקורות כספיים של המחלקה ובעזרת מלגה שקיבלנו מקרן קמפ דיוויד. אלה היו מלגות הסכם השלום עם המצרים שנועדו לשיתוף פעולה פלסטיני־ישראלי. המטרה הייתה מיפוי הגנים של אפידרמוליזיס בולוזה בישראל וברשות הפלסטינית, יחד עם מדענים שחברו אלינו מהרשות. בתוך ארבע שנים הצלחנו למפות את רוב המשפחות בארץ ולאפשר ביצוע של בדיקות גנטיות טרום לידתיות ממי שפיר בשבוע ה־12 להיריון".

מה הסיכוי של עובר להורים נשאים של המחלה לחלות באפידרמוליזיס בולוזה?
"במי שפיר מבודדים תאים עובריים, מפיקים מהם DNA ובודקים אם יש מוטציות. אם שני הכרומוזומים מעורבים, העובר ללא ספק יחלה. היום רואים את המחלה הזאת הרבה פחות מפעם בזכות בדיקות מי השפיר. ברוב המקרים הבחירה של ההורים היא הפלה, וההעברה התורשתית של המחלה מפסיקה".
יש מצב לשני נשאים לא מאותה משפחה?
"בוודאי".

האבחון מתקדם בצעדי ענק

אמנם האפידרמוליזיס בולוזה היא אחת ממחלות העור התורשתיות היותר קשות, אבל יש מחלות עור תורשתיות אחרות, כמו למשל קסרודרמה פיגמנטוזום. זו קבוצה של מחלות תורשתיות נדירות שבאות לידי ביטוי בין השאר ברגישות העור לאור, בשינויים בעיניים, בפיגמנטציה, בסרטן מוקדם של העור ולעתים בהפרעות ראייה. בשנים האחרונות התגלו גם מחלות עור אופייניות לקבוצות אתניות. גילוי הגנים של מחלות העור התורשתיות האלה השפיע על הרפואה באופן כללי. דרך חקר מחלות העור במעבדה ברמב"ם אותרו גנים שגורמים לעיוורון, להפרעות בהולכת מוליכים במוח, ולמנגנוני שימור סידן וזרחן בכליות.
"העבודות במעבדה, שהתפרסמו בעיתונים רפואיים מובילים בעולם", מספר פרופ' ברגמן, "שפכו אור על מנגנוני עיוורון, והאבחון הטרום לידתי איפשר הפלה ומניעת ילדים עיוורים אם ההורים החליטו לעשות זאת. בו זמנית מצאנו גם מאפיינים חדשים שאיפשרו לנו לשפר את אבחון מחלות העור הגנטיות באמצעות מיקרוסקופ האור".
ומה עם מרפא?
"כתוצאה מגילוי הגורמים יש כמובן תנופה גם בחקר גילוי התרופות. אי אפשר לפתח תרופות בלי לדעת מה הגורם, אבל עדיין אין תוצאות מהפכניות בתחום. יש תרופות שמנסות לסתור גנים ותוצרים חלבוניים שלהם, ויש המנסים להשתיל גנים. זה נקרא ריפוי גנטי. המחקרים בתחום הזה לא התקדמו כמו שהיינו רוצים, אבל האבחון הגנטי מתקדם בצעדי ענק".
מה עם מחלות עור תורשתיות שמגיעות בגיל מאוחר יותר?
"המעבדה שלנו ממשיכה במחקר גנטיקה מולקולרית של מחלות עור תורשתיות ועוסקת גם באבחון אימונולוגי מעבדתי של מחלות נרכשות שמופיעות בגיל מבוגר. יש גם מחלות עור שפורצות בגיל הנעורים. למחלות האלה לא עושים כרגע אבחנה גנטית. המחקר של המחלות האלה לא מגיע לאבחנה טרום לידתית כי הן אינן מסוכנות לחיים".
כמה מחלות עור הן גנטיות?
"יש מחלות גנטיות טהורות ויש מחלות שיש להן השפעה גנטית. למעשה, לכל מחלה יש בסיס תורשתי. אפשר לומר שהרבה מחלות עור הן אכן גנטיות, זאת אומרת גן שווה מחלה. פסוריאזיס למשל, שהיא מחלה שפוגעת ב־1%־3% מהאוכלוסייה, היא בעלת מרכיבים גנטיים, אבל אי אפשר להצביע על משהו באופן ברור. יש פשוט יותר סיכוי. אלה מחלות פוליגניות – מחלות שמעורבים בהן הרבה גנים – אבל אי אפשר להצביע על גן ספציפי וברור, בדיוק כמו שמחלות לב ולחץ דם הן לעתים עם בסיס תורשתי. אם מישהו במשפחה לוקה ביתר לחץ דם, יש סיכוי שגם לחץ הדם שלכם יהיה גבוה, אבל זה לא בטוח".
מה ההתקדמות הכי גדולה בתחום?
"פעם היינו צריכים למפות משפחות שלמות, היום פשוט שולחים בדיקת דם פשוטה מאדם חולה במשפחה. יש מכונות שיכולות לעשות אנליזה לכל 100 אלף הגנים השונים של האדם. רק לפני עשר שנים היינו צריכים לצוד גן אחרי גן. זה היה לוקח שנה שנתיים לגן אחד. כרגע פריצת הדרך מבחינתי הוא האבחון הגנטי, ואילו הריפוי הגנטי עדיין בחיתוליו".
מה השאיפה לעתיד?
"השאיפה היא שהבדיקות הטרום לידתיות האלה, שנעשות כיום באמצעות בדיקות מי שפיר, ייעשו בבדיקת דם".

פרופ' ראובן ברגמן: "העבודות במעבדה, שהתפרסמו בכתבי עת רפואיים מובילים בעולם, שפכו אור על מנגנוני העיוורון, והאבחון הטרום לידתי איפשר הפלה ומניעת ילדים עיוורים. בד בבד מצאנו גם מאפיינים חדשים שאיפשרו לנו לשפר את אבחון מחלות העור הגנטיות באמצעות מיקרוסקופ האור. גם עבודות אלה פורסמו בכתבי עת מובילים"​


מבוא למעבדה

מקרא למונחים רפואיים המופיעים בכתבה

מאפיינים היסטופתלוגיים. שינויים ספציפיים ברמת הרקמה והתא המאפיינים מחלה.

מיקרוסקופיה אלקטרונית. מיקרוסקופ שמשתמש באלומת אלקטרונים במקום אלומת אור ומגיע להגדלות גבוהות יותר עד פי 100,000.

טכניקות אימונופלורסנציה. איתור חלבונים ברקמה בעזרת נוגדנים זורחים ומיקרוסקופ מיוחד.

אבחון אימונולוגי. אבחון נוגדנים עצמוניים הגורמים למחלה אוטואימונית (מחלה שבה מערכת החיסון תוקפת את הגוף עצמו).

גנטיקה מולקולרית. בדיקה של מבנה פרודתי (מולקולרי) של גנים ואיתור מוטציות.

מוטציות. שינוי במבנה גן שהופך אותו לבעל פעילות לא תקינה.

מחלות פוליגניות. מחלות שנגרמות ממוטציות ביותר מגן אחד.


ייעוץ רפואי:
פרופסור ראובן ברגמן
פרופ' ראובן ברגמן, מנהל מחלקת עור ומין ברמב"ם ונשיא איגוד רופאי העור בישראל