גורמי סיכון למחלות הלבלב

רקע

רוב גידולי הלבלב יופיעו באופן מקרי ולא ניתן לייחס את המחלה לגורם זה או אחר.
עם זאת ניתן לזהות קבוצות של מחלות בהן תמצא שכיחות גבוהה של המחלה וראוי שהלוקים במחלות אלו יימצאו במעקב קפדני להתפתחותה.


  • גיל - רוב גידולי הלבלב יתגלו בחולים מבוגרים מעלגיל 50. מרביתם יהיו בגילאי 60-80 שנה
  • מוצא -שכיחות גבוהה יותר של סרטן הלבלב נרשמת ביהודים ממוצא אשכנזי. מופע זה נובע קרוב לוודאי ממוטציות גנטיות השכיחות ב- 1% באוכלוסיה זו.
  • עישון - 30% מגידולי הלבלב מיוחסים לנזקי עישון. למעשנים סיכוי כפול ללקות בסרטן הלבלב ומופע הגידול אצלם יהיה 10 שנים לפני גיל המופע אצל לא מעשנים.
  • דלקת לבלב כרונית (פנקראטיטיס) - מחלה המופיעה בגיל צעיר יחסית ממגוון סיבות רחב. שכיחות של סרטן הלבלב נרשמה באוכלוסיה שבעברה היסטוריה של דלקת לבלב כרונית (ללא קשר לסיבה).
  • סכרת - בחולים הלוקים במחלת הסוכרת שכיחות פי שניים של סרטן הלבלב.
  • משקל יתר - לאנשים הסובלים מהשמנת יתר יש שכיחות גבוהה יותר של סרטן הלבלב.
  • גידולי לבלב במשפחה
  • מוטציה בגןBRCA2 (אחראי גם על הופעת סרטן השד)
  • תסמונות גנטיות - כמו למשל: PEUTZ JEHGHERS, LYNCH SYNDROME, FAMMM- FAMILIAL ATYPICAL MOLE; MALIGNANT MELANOMA
  • אלכוהול -שתיית אלכוהול אף היא קשורה לעליה בשכיחות סרטן הלבלב אך קשר זה אינו וודאי בצורה מובהקת.

 

הגנטיקה של סרטן הלבלב - הבסיס הגנטי לסרטן הלבלב


סרטן הלבלב אחראי ל- 3% מכלל מחלות הסרטן המאובחנות לראשונה בכל עת. למרות המחקר המעמיק בנושא, לא השתנתה מדיניות הטיפול בגידולים הממאירים של הלבלב ועדיין הטיפול הכירורגי במקרים נבחרים הוא שמעניק את הסיכוי הגבוה ביותר להחלמה.המחקר הביולוגי בתחום גידולי הלבלב נותן תקווה לעתיד טוב יותר בטיפול בגידולי הלבלב. הבנת הביולוגיה המולקולארית של גידול הלבלב תאפשר בעתיד לפתח תרופות חדשות שתתבססנה על המבנה המולקולארי של הגידול ותאפשרנה "תיקון" תקלות ביוכימיות וגנטיות המסייעות בהתפתחות המחלה. עם זאת, חשוב לזכור שהרפואה עדיין אינה במעמד זה, אך המאמצים לכך ניכרים במעבדות רבות ברחבי העולם הפועלות בכיוון זה.סרטן הלבלב הוא גידול המתווך על ידי שינויים גנטיים תורשתיים וכאלה הנרכשים עם השנים.

 

 

השינויים הגנטיים נחלקים לשלוש קבוצות עיקריות:


1
.אונקוגניים- מוטציות במבנה הגנטי בסרטן הלבלב המכונות מוטציות K-RAS. בדרך כלל מוטציה מסוג זה ממוקמת בקודון 12. הפגם הגנטי הזה גורם להפרעה אנזימטית בתאי הלבלב שגורמת להפקת חלבון המשבש את התפתחות התא ושגשוגו עד כדי התפתחות לתא סרטני. השינוי הגנטי K-RAS הוא אירוע מוקדם מאוד בהתפתחות הסרטן ומהווה חותם של הגידול. מוטציה אחרת המוכרת בגידול בלבלב מכונה מוטציית BRAF וובדרך כלל לא ימצאו שתי המוטציות יחדיו. מוטציות גנטיות אחרות זוהו בסרטן הלבלב (AKT1,2 , MYB ) ושכיחותן שונה מגידול לגידול.

2. גנים מדכאי גידול(TUMOR SUPPRESSOR GENE)- עיכוב של גן P16 נמצא בכ- 85% מהגידולים המתגלים באקראי. עיכוב הגן ומציאת מוטציה K-RAS אינם אופייניים לגידולים אחרים. עיכוב הגן P16 חל בשלבים מאוחרים של התפתחות הגידול לעומת המוטציה בגן K-RAS המתרחשת בשלבים מוקדמים. דיכויים של גנים אחרים כמו P21 מזוהים בשלב מאוד מוקדם, בו רקמה בריאה בלבלב מתחילה את ההשתנות לרקמה ממאירה. בחלק גדול של החולים בהם מזוהה השתנות רקמה מוקדמת (מכונה PANIN-I ) מזוהה מוטציה בגנים BRCA1 ו- BRCA-2 . לנשאי מוטציית BRCA-2 פי עשר סיכויים לפתח גידול בלבלב לעומת אנשים ללא מוטציה גנטית זו.
 
3.גנים מתקני גנום- גנים אלה אחראיים לתיקון פגמים ב- DNA. עיכוב התפקוד של גנים חשובים אלה גורם להצטברות תאים "מקולקלים" ברקמה הבריאה. הצטברות התאים המקולקלים גורמת להתפתחות תאים אלה וליצירת הגידול. פגם גנטי זה אופייני במקצת מהחולים (10%).
 
4.  פגמים גנטיים אחרים פגמים גנטיים אחרים הגורמים לחבלות בהתפתחות התא זוהו בגידולי הלבלב. את הפגמים נתן לזהות בשלבים שונים של התפתחות הגידול וההשתנות התאית מתא בריא לתא חולה. ההבנה הגנטית בהתפתחות הגידולים בלבלב תאפשר בעתיד טיפולים והתערבויות "גנטיות" להחזיר תאים סוררים למסלול צמיחה תקין. הרפואה בתחום גידולי הלבלב טרם הגיע ליכולות אלו.עם זאת, ההבנה הגנטית מאפשרת לאפיין תבניות גנטיות להתפתחות סרטן הלבלב וכן ייעוץ גנטי למשפחות שאחד מיקיריהן חלה במחלה.גידול "בעל רקע תורשתי" אחראי לכ- 15% מכלל גידולי הלבלב המאובחנים. סוג זה של גידול מתפתח קרוב לוודאי מפגמים גנטיים תורשתיים או כאלה בעלי נטייה נרכשת להשתנות גנטית מחוללת המחלה.
מזוהות שלוש קבוצות בקרב החולים עם נטייה להתפתחות גידולים על רקע גנטי:
א. חולים עם מחלות משפחתיות הנושאות בחובן נטייה להתפתחות גידול בלבלב- HNPCC, PEUTZ-JEGHERS ועוד מחלות אחרות.
ב. חולים אשר במשפחתם אובחן כבר קרוב משפחה עם גידול בלבלב. ככל שעולה מספר בני המשפחה הלוקים בסרטן הלבלב, כך עולה הסיכוי לבן משפחה נוסף מדרגה ראשונה לחלות במחלה (כאשר שני בני משפחה לקו במחלה הסיכוי לקרוב מדרגה ראשונה לחלות בה הוא פי 18, כאשר שלושה לקו במחלה - הסיכוי לקרוב לחלות במחלה הוא פי 57 ).
ג. חולים הלוקים במחלה שפירה שאובחנה בה שכיחות יתר של סרטן בלבלב ( פנקראיטיס כרונית תורשתית, ציסטיק פיברוזיס).חשוב מאד כי בני משפחה המשתייכים לאחת משלוש הקטגוריות האלו, יפנו בהקדם לקבלת ייעוץ גנטי.ראוי כי במשפחות בהן יש חולה שלקה במלנומה או בשומות אטיפיות מרובות ובנוסף עוד בן משפחה שלקה בסרטן הלבלב – בני המשפחה יפנו לייעוץ גנטי למוטציות גנטיות ספציפיות וימשיכו במעקב הן להתפתחות גידולי העור והן להתפתחות גידולים בלבלב.ראוי שנשאי מוטציה BRCA2 יבדקו לשלילת גידול בלבלב במסגרת מעקב מסודר כמו גם להתפתחות גידולים בערמונית, בשד ובשחלה. משפחות של נשאי מוטציה גנטית זו חייבים להיות תחת מעקב צמוד וקפדני להתפתחות מגוון המחלות המפורטות.במסגרת תוכניות המעקב אחר בני משפחה בפירוט זה, יכללו בדיקת אולטרא סאונד אנדוסקופי ו/או טומגרפיה מחשבית של הלבלב.
כריתת לבלב מניעתית כשלא נמצא נגע בלבלב עם פוטנציאל להתפתחות ממאירות, אינה מקובלת!